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Immunity:肠道表皮细胞稳态调节新机制
发布时间:2016-03-18
  肠道微环境稳态的维持依赖于肠道寄生的微生物与表皮细胞,基质细胞以及免疫细胞的共同作用。肠道表皮细胞在细菌与粘膜层免疫细胞之间建立了物理与生化的"栅栏"。它能够通过分泌抗菌因子以及调节粘膜免疫反应来对肠道的微生物施加影响。肠道免疫稳态的紊乱会伴随许多炎性疾病的出现,包括克罗恩氏病以及溃疡性肠炎。目前引起肠道炎症反应的机制仍不清楚。
 
  在肠道炎性反应中,肿瘤坏死因子(TNF)扮演了十分重要的角色、。TNF与受体结合后,会激活转录因子NF-KB的表达,从而促进细胞的存活。另外,如果这条通路被抑制的话,TNFR1会激活下游caspase-8,从而引起细胞凋亡或者是由MLKL介导的细胞坏死。在TNFR1下游的信号传导过程中,蛋白激酶RIPK1是关键的调控因子。在NF-KB激活信号通路中,RIPK1并不依赖其激酶活性而是作为一个框架蛋白发挥作用;而在凋亡或坏死信号通路中,RIPK1的激酶活性帮助信号的传递。
 
  之前已经知道,NF-KB上游关键激酶IKK-gamma(NEMO)的缺陷型小鼠能够产生由TNFR1或MyD88介导的急性肠炎,这种现象在人类患者中也被发现。以上结果表明NEMO介导的NF-KB激活对于肠道稳态的维持具有重要的意义。不过具体的机制并不清楚。
 
  最近,来自德国Cologne大学遗传学研究所的Manolis Pasparakis对这一现象背后的机制进行了研究,相关结果发表在最近一期的《Immunity》杂志上。
 
  首先,他们构建了肠道表皮细胞特异性NEMO蛋白缺失突变体小鼠。解剖结果显示,突变体小鼠相比野生型对照在肠道中发生了明显的炎症反应以及组织损伤。之后,研究者们将这一突变体小鼠与TNFR1缺失突变体小鼠进行杂交培育了双突变小鼠,检测结果表明双突变小鼠的炎症反应程度明显下降。这一结果表明TNFR1信号介导了由于NEMO缺失而发生的肠道炎症反应。另外,作者还发现在无菌环境下培养的NEMO缺失突变小鼠并不会得炎症反应,这说明肠道的微生物也参与了这一过程。
 
  之后,研究者们发现NEMO缺失突变体小鼠肠道Paneth细胞数量明显降低,表皮细胞的凋亡程度增加。而Paneth细胞的减少并不是由于肠道微生物或死亡受体介导的。另外,如果将NEMO突变体小鼠中的FADD与RIPK3同时缺失突变掉,则Paneth细胞的数量减少现象会得到抑制,同时炎症反应程度也会降低。
 
  接下来,作者发现IEC的凋亡是由于RIPK1介导发生的,而IEC的凋亡会间接引发paneth细胞的死亡。然而,研究者们发现NF-KB本身活性的丧失,仅仅能够导致Paneth细胞发生RIPK1介导的细胞凋亡,但并不会引发肠道炎症。这说明NEMO阻止炎症反应发生的机制并不通过NF-KB。
 
  以上结果表明RIPK1是介导NEMO突变体肠炎发生的关键作用因子。