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Cell:科学家开发出能有效发现癌症药物的新方法
发布时间:2017-10-09
  本院讯(陈程)据生物谷107日报道,最近,一项刊登在国际著名杂志Cell上的研究报告中,来自斯克利普斯研究所的研究人员通过研究开发出了一种新型策略或有望帮助发现新型的抗癌疗法。研究人员利用这种新策略就能够寻找到对非小细胞肺癌(NSCLCs)生长非常重要的蛋白小型分子抑制剂,非小细胞肺癌在所有肺癌中占到了85%的比例,而且其对于药物疗法并不敏感。
 
       研究者Benjamin F. Cravatt教授说道,这种新方法或能帮助我们鉴别出此前我们无法是别的一些癌症药物靶点,该方法基于我们近年来开发的一系列复杂的蛋白质组方法,这些方法的核心就是识别蛋白质中的特定氨基酸具有特殊的化学反应性,其能够促进分子形成不可逆的共价键结构或特殊的侦查分子,如今研究人员能够将这些分子应用于大量蛋白质,甚至多个细胞群中,来快速鉴别具有活性氨基酸的特殊蛋白质,而这些蛋白质或许就是潜在的药物靶点。
 
       本文研究中,研究人员运用蛋白质组学的策略发现了NSCLCs的潜在靶点,NSCLCs能够被转录因子NRF2的过度激活支持,NRF2能够扮演强大的抗氧化反应的分子开关,有些癌细胞会利用这种反应来保护自身免受损伤性氧化副产物的影响,这些副产物通常具有不寻常的代谢活性以及失控产生的特性。
 
       目前很多制药公司并未开发能够关闭大部分NSCLCs中NRF2表达的新型药物,因为其依赖于自身过度的活性,部分原因就在于NRF2能够调节不同细胞类型中基因表达的活性,因此强大的NRF2阻断剂或许往往会带来过度的副作用,因此研究人员就开始在NRF2通路中寻找更加安全可靠的下游元件。
 
       随后研究者利用蛋白质组学平台鉴别出了NRF2驱动的NSCLCs细胞中蛋白质内部的半胱氨酸分子,通过抑制细胞中NRF2的表达,研究者就能够观察到半胱氨酸的活性是如何被改变的。大多数NRF2相关的反应性的改变都来源于NRF2缺失时这些蛋白产生所引发的改变,但20%的反应性的改变似乎取决于蛋白质的氧化性修饰,其是细胞中活性氧分子的积累所引发的结果。
 
       研究者Bar-Peled说道,通常情况下我们会认为,诸如NRF2的转录因子能够通过改变没类的水平来调节酶类的功能,在很多情况下,NRF2似乎会改变酶类所处的环境使其能够更好地发挥功能。下一步研究人员计划在NSCLC细胞中利用一对儿高度选择性的半胱氨酸结合探针来鉴别潜在的可用作靶向药物的半胱氨酸,其或许会满足两个标准:首先,其反应性会随着NRF2的活性改变而改变,其次宿主蛋白仅能够在NRF2过度激活所驱动的NSCLC细胞中进行表达。
 
       有意思的是,满足上述两个标准的有一个名为NR0B1的蛋白,正常情况下该蛋白能够在肺癌细胞核中发挥作用,其能够作为调节基因表达的蛋白复合体的一部分,通过对小分子化合物文库进行筛选,研究人员发现了两种化合物能够附着在NR0B1蛋白反应性的半胱氨酸上,从而引发蛋白复合体的破坏。随后研究人员利用这些化合物作为探针来研究NR0B1蛋白的功能,结果发现,该蛋白能够促进NRF2基因活性的表达程序,此外研究人员还利用这些化合物证明了靶向作用NR0B1蛋白是具有一定治疗效应的。
 
       Bar-Peled表示,我们能够有效阻断并且干扰NRF2激活的肺癌细胞中NR0B1蛋白的功能,从而就会抑制癌症的异常发展;更普遍地说,本文研究阐明了癌细胞中新型可用作药物靶点的特殊蛋白的存在,此前研究认为并不认为NR0B1能够同小分子结合,如今研究人员通过深入的研究调查了其它潜在的可用作药物的特殊蛋白的功能,后期研究人员还将继续深入解析来阐明更多能够开发新型抗癌疗法的药物靶点分子。