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《细胞》封面:AI发现超级抗生素,能杀灭多种耐药菌
发布时间:2020-03-21
人类在与超级细菌的大战中,终于祭出了超级大招人工智能。 前不久,麻省理工学院(MIT)医学工程与科学研究所合成生物学中心的James Collins团队,与德研究所的Regina Barzilay领衔的研究团队,在顶级期刊《细胞》上以封面文章的形式发表重大研究成果[1]。

James Collins(左)和Regina Barzilay(右)
他们开发了一个跳出人类思维框架的人工智能抗生素预测平台,这个平台不需要知道药物的作用机制,甚至不需要科学家标注化学基团,它能一个原子一个原子地独自学习,最终实现预测特定分子的功能,以一种科学家不了解的方式,帮助人类寻找全新抗生素。 这个新的智能平台身手不凡,Collins和Barzilay团队用它找到了多种与现有抗生素结构差异较大的抗菌化合物。其中有一个原本用来治疗糖尿病的临床前药物,展现出强大的抗菌效果,对多种超级耐药菌展现出强大的杀伤力。 更厉害的是,这个抑菌小分子以一种科学家完全没有预料到的方式杀死细菌,而且研究人员认为细菌很难对其产生耐药性。

《细胞》封面
自青霉素诞生以来,抗生素就成为现代医学的基石。随着抗生素的广泛使用,超级细菌的耐药性问题又成为威胁人类健康的大敌。如果现在不遏制住耐药性产生的势头,到2050年,预计有1000万人会死于耐药细菌的感染[2]。 遗憾的是,用传统的筛选方式,已经越来越难筛选到新的抗生素了[3]。在 现有抗生素的基础上改造出新的抗生素,也是败多胜少。 近年来,寻找新抗生素的科学家已经开始从大型合成化学文库中筛选[4]。先不说这种方法的操作难度大、成本高,实际效果其实也非常有限,从1980年开始使用这种方法开始,一直到现在还没有应用于临床的抗菌药物出现。 机器学习技术和化学信息学的进步[5],让科学家们看到了另一种可能:让人工智能平台自主学习化学分子的特征,然后预测它的作用。

Regina Barzilay
Collins和Barzilay团队首先开发了一个人工智能平台,这个平台可以自己学习化学分子的结构和特征,然后根据它掌握的这些信息,预测分子的功能,即预测它是否能抑制特定细菌的生长。然后再把这些化学物质按照抑制效果的好坏排序。 随后,研究人员给这个智能平台喂了2335个不同的分子,其中有一大部分是已经获得FDA批准的药物,剩下的是有广泛生物活性的天然分子。 在完成训练之后,研究人员让这个人工智能平台从博德研究所化合物库的6111个分子中,找出有抗菌活性的化合物。

筛选流程
最终,这个平台找到了数十个有抗菌潜力的化合物。经过全面的分析排名之后,一个叫做SU332的化合物排在了第一名。SU332原本是c-Jun的N末端激酶抑制剂,它是一个处于临床前期的治疗糖尿病的药物。 从分子结构上看,它与已有的任何一种抗生素都明显不同。为了致敬经典科幻片《2001:太空漫游》里的人工智能系统HAL 9000,研究人员把SU332命名为halicin。 进一步分析发现,halicin是杀死了细菌,而不是抑制细菌的生长和繁殖。传统青霉素杀不死的处于代谢抑制状态的大肠杆菌,halicin也能杀死。甚至是抗生素处理之后残留的持久性细菌,halicin也能杀死。 研究人员还用携带多种耐药基因的质粒转化细菌,让细菌具备特定的耐药性,不过这些耐药基因也不能帮助细菌抵挡halicin的屠刀。 随后,研究人员用36种多耐药细菌试刀,结果除了铜绿假单胞菌之外,没有一个耐药菌能逃过一劫。后续分析认为,铜绿假单胞菌之所以能耐受halicin,可能是因为“皮太厚”[6],halicin进不去。

图片来源:DAVID GOULDING/WELLCOME TRUST SANGER INSTITUTE/WELLCOME
那halicin究竟是如何杀死细菌的呢? 研究人员的初步研究表明,这个halicin的杀菌机制还真不一般。它没有破坏细菌的什么结构,而是不知道通过什么方式,破坏了细菌细胞膜维持电化学梯度的能力。这个细胞膜的电化学梯度有个重要的作用,就是与ATP的合成有关。 ATP我们都知道,它就是能量啊。如果细菌不能在生产ATP了,那就是必死无疑了。研究人员认为,细菌可能很难对halicin的这个杀菌技能产生耐药性,因为细菌很难通过单个或者几个突变,就改变自己维持电化学梯度的能力。 随后的耐药性研究,在一定程度上证实了研究人员的猜测。 他们在实验室中让细菌连续传代30天,也不能获得对halicin耐药的菌株。不知道大家还记不记得,哈佛大学和以色列理工学院的科学家2016年在《科学》上发表了一项研究成果:在实验室条件下,大肠杆菌对达到最低致死浓度1000倍的抗生素产生耐药性,仅仅需要10天时间[7]。

黑底的培养基从两边到中间分成5个浓度梯度(0-1000倍),培养基上面是白色的细菌从两边往中间(抗生素浓度由低到高)飞速往中间生长
在后续的研究中,他们在小鼠身上测试了halicin的抗菌效果,确实很强大。目前研究团队正在计划与制药公司或者公益组织展开合作,以期将halicin用于人体。
为了证明这个系统的强大筛选能力,Collins和Barzilay团队的研究人员随后又把超1亿个化学分子丢给这个系统,从中筛选到了8种有抗菌活性的化合物,其中两种的抗菌活性还非常强大。整个筛选过程只用了3天时间。
真是不敢想象。
难怪色列理工学院生物学和计算机科学教授Roy Kishony会说[8],“这项开创性的研究标志着抗生素的发现,乃至更普遍的药物发现发生了范式转变。”